依那普利叶酸片
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《高血压合理用药指南》此次第2版修订在原书基础上进行了有益的补充，增加了药物基因组学、新药开发、国产创新药物等内容，并对高血压特殊合并症及特殊类型高血压的药物治疗进行了完善。目
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依
叶
马来酸依那普利叶酸片(商品名：依叶片)是2008年中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准上市的1.5类原创单片复方制剂，由深圳奥萨制药有限公司研发和生产，2010年被列入国家医保目录（乙类)，获得化合物发明专利。2013年进入国家基本药物目录。
01
药理学
马来酸依那普利叶酸片口服吸收后，其活性成分依那普利和叶酸，分别发挥作用。
其中，依那普利口服后在体内快速而完全水解为依那普利拉，主要通过RAAS发挥降压作用。叶酸可作用于蛋氨酸循环，其一碳单位转化为甲基可使同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)再甲基化生成蛋氨酸。
因此，外源性补充叶酸能够促进Hcy甲基化过程，降低血浆 Hcy水平，同时缓解机体低叶酸水平状态。
02
适应证
马来酸依那普利叶酸片为目前国内外唯一治疗有血浆Hcy水平升高的原发性高血压适应证的上市药物。（注：指南发布后，氨氯地平叶酸片已经上市）
其中依那普利降低血压，叶酸降低血浆 Hcy水平、升高叶酸水平。
用法用量：根据血压控制情况选择不同规格的马来酸依那普利叶酸片。通常推荐起始剂量为每日5mg/0.4mg，根据患者的反应调整给药剂量，可逐渐调至每日10mg/0.8mg。肝肾功能异常患者和老年患者酌情减量或遵医嘱。
03
原创点
(1)国内首个作用于多靶点，具有同时降压、降低Hcy水平、提高叶酸水平等特点的单片复方制剂：独有控制卒中风险的最佳叶酸剂量——0.8mg/d。
(2)具有确凿的、中国人群的循证医学证据：针对我国高血压人群自身特点，较单纯降压更能够有效控制卒中、肾脏病及高尿酸血症的发生风险。
04
开发背景
中国是卒中发病大国，卒中是我国居民首位死亡原因。高血压是导致卒中的最重要危险因素，中国高血压人群最主要的特征之一是约75%的患者伴有 Hcy 水平升高。
Hcy与血压、心脑血管事件呈正相关，且显著影响降压药物疗效。我国人群研究显示，高血压合并Hcy水平升高显著增加卒中发病风险达11.7倍。
亚甲基四氢叶酸还原酸(methylene-tetrahydrofolate reductase, MTHFR)是Hcy代谢过程关键酶之一，MTHFR基因C677T位点突变导致酶的耐热性及活性下降，是导致人群Hcy中度升高的主要因素之一。
Casas等组织的纳入111 项研究的荟萃分析表明，TT基因型人群较 CC 基因型人群 Hcy 水平高约 1.93μmol/L(95%C1:1.38~2.47)，相应卒中风险增加26%(OR:1.26:95%C1:1.14～1.40):而在中国汉族人群中，TT基因型患者卒中风险增加了1.55倍(OR:1.5595%CT:1.26～1.90)，表明该基因多态性对中国人群的卒中易患性具有更强的修饰效应。
同时，在中国高血压人群中，与CC基因型比较，TT基因型人群恶性肿瘤风险增加86%(HR:1.86：95%C1：1.07～3.22)。同时，一系列荟萃分析结果显示，叶酸可以显著降低卒中发病风险约11%；叶酸剂量为0.8mg疗效更佳。
另有研究表明，ACEI与叶酸在降低心血管病风险方面存在协同作用。因此，在降压的同时降低Hcy水平，对防治我国高血压所致卒中的发生和死亡均具有重要意义，将是减轻我国当前卒中沉重疾病负担的重要策略。
05
临床疗效和安全性
注册临床试验结果显示，马来酸依那普利叶酸片10.8mg组、马来酸依那普利叶酸片10.4mg组、依那普利组降低血压或降低Hcy水平的有效率分别为65.1%、59.6%及45.8%，2个马来酸依那普利叶酸片治疗组的有效来均显著优于依那普利组。
同时，马来酸依那普利叶酸片各种不良事件发生率与依那普利类似，表明马来酸依那普利叶酸片可以安全、有效地降低轻、中度原发性高血压患者的血压和Hcy水平。
另有研究显示，马来酸依那普利叶酸片降低Hcy的疗效也显著优于降压药物和市售叶酸的联合用药，显示该复方药物在服药依从性、药物搭配、制剂工艺方面均具有优势。
马来酸依那普利叶酸片安全性、耐受性均良好，与相同剂量的依那普利类似。马来酸依那普利叶酸片自上市以来，使用患者已达数百万例，国家药监部门和生产企业均未收到药品说明书所载之外的严重不良事件报告。
06
循证证据
(1)卒中
中国卒中一级预防研究(China Stroke Primary Prevention Trial, CSPPT)是一项多中心、随机、双盲对照临床试验。该研究共纳入了20 702例原发性高血压患者，随机给予马来酸依那普利叶酸片10.8mg或依那普利10mg 每天1片治疗，允许根据指南合并其他降压药物控制血压，观察时间为4.5年(中位数)。
结果表明：与以依那普利为基础的降压治疗方案相比，以马来酸依那普利叶酸片为基础的降压治疗方案可进一步显著降低21%的首发卒中风险(HR:0.79:95%CI:0.69～0.93;P=0.003)、20%的复合心血管事件风险(心血管死亡、心肌梗死及卒中3 项之和)(HR:0.80;95%CI:0.69～0.92:P=0.002)和24%的缺血性卒中风险(HR:0.76;95%CI:0.64~0.91；P=0.002)；两组间不良事件发生率均无显著差异。
进一步分析表明，随着Hcy水平的升高，马来酸依那普利叶酸片降低卒中发生风险的疗效增加，高血压患者在Hcy<10μmol/L时末见显著获益，而在 Hcy 10～15μmol/L(HR:0.78:95%CI:0.63-0.98)和>15μmol/L(HR:0.74;95%CI:0.57~0.98)时，马来酸依那普利叶酸片较单纯降压均可进一步显著降低卒中发生风险；
同时，马来酸依那普利叶酸片较单纯降压可以降低31%胆固醇水平升高导致的卒中风险(HR:0.69;95%CI:0.56~0.84),降低34% 糖尿病人群卒中风险(HR:0.66:95%CI;0.46～0.97)。
(2)肾脏疾病
与单纯降压相比，马来酸依那普利叶酸片能够降低高血压患者21%的肾脏病进展风险(OR:0.79:95%CI:062~1.00)，降低基线合并CKD患者56%的肾脏病进展风险的肾脏病进展风险(0R:044:95%CI:0.26～075)；降低51%高蛋白尿导致的死亡风险。降低基线合并糖尿病患者52%新发高蛋白尿风险(OR:0.48:95%CI:0.29～0.81)。
(3)高尿酸血症
与单纯降压相比，马来酸依那普利叶酸片可以显著降低高血压患者尿酸水平，降低11%新发高尿酸血症的发病风险(OR:0.89:95%CI:0.79~0.99)，提高31%高尿酸血症的控制率(OR:1.31:95%CI:1.01~1.70)。
(4)针对基因分型的血压管理
马来酸依那普利叶酸片降低TT基因型人群Hcy水平的效果显著优于CC基因型人群。
CSPPT显示，在非TT基因型人群，马来酸依那普利叶酸片降低18%卒中风险(HR:0.82；95%CT:0.68~0.99)，而在TT基因型人群疗效升高到28%(HR:0.72;95%CI:0.53~0.97)，在TT基因型且叶酸不足人群，马来酸依那普利叶酸片显著降低53% 恶性肿瘤风险(HR:0.47;95%C1: 0.24~0.94)。
同时，TT基因型由于遗传性Hcy升高和叶酸降低，对其损伤更为敏感，在较低Hcy水平及相对较高叶酸水平即可观察到明显损伤，需要更强化的生活方式干预和更高剂量的叶酸干预。
07
药物规格
马来酸依那普利叶酸的药物活性成分为依那普利和叶酸，有下述3种规格(表22)
高血压伴高Hcy患者应用马来酸依那普利叶酸片的推荐见表23。
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