骨纤维结构不良
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骨质疏松医教系列栏目（四）
骨纤维结构不良症和骨质疏松症
骨纤维结构不良（fibrous dysplasia of bone ，FD）又称骨纤维异常增殖症，系骨髓和网状骨逐渐被增生的纤维组织和不规则病变所代替的一种疾病，1938年由licherenstein首先报道，1942年正式命名为骨纤维异常增殖症。临床上可单一或多个骨骼同 时发病, 若同时并发骨骼系统以外的症状, 如皮肤色 素沉着、性早熟等内分泌紊乱表现, 则称为McCuneAbright 综合征( MAS) 。本病在我国发病率为百万分 之 10 ～ 30, 约 占 全身 骨肿 瘤及 骨 瘤样 病 变的 5. 89 % , 可发生于全身不同部位的骨骼, 临床表现复杂多样, 故易被误诊。
病例分享：一例皮肤黏膜色素沉着伴骨骼改变-McCune-Albright综合征
病例由上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科提供（作者：孙立昊，周吉，刘建民，宁光）
在此特别鸣谢。
病史:
患者，男，32岁，因“出生时多处皮肤色斑伴面容、手足宽大二十余年”入院。
患者系足月顺产，出生时左侧颈部、胸背部即有棕褐色深浅不一、斑片状皮肤色素沉着，其余无特殊。儿童时期身高较同龄人偏高，12岁起出现面容宽大，双颧部突出，鼻增宽，头围增大，口唇增厚、牙齿稀疏，手足肥厚。20岁左右生长发育停止。第二性征发育正常，智力正常，因无明显不适症状，未予重视。入院前半年余，患者因右下腹痛至当地医院就诊，B超发现“胆囊息肉”，同时发现左侧胸水，抗结核及抗炎治疗效果均不理想。同时查生长激素高，垂体MRI见“颅骨增厚，垂体信号欠均”，外院X光片及CT提示多处骨纤维结构不良，考虑“Albright综合征”，来我院诊治。
入院体检 ：
体温、脉搏、呼吸、血压均正常，身高182cm，体重82 Kg，头围67cm。神志清，精神可，自主体位，查体合作。全身皮肤黏膜无黄染，左侧颈部、胸背部、双下肢散在棕褐色深浅不一、斑片状皮肤色素沉着，唇及口腔粘膜可见褐色色素沉着，。面容宽大，双颧部突出，头围增大，口唇肥厚、牙齿稀疏，手足肥厚。颈软，气管居中，甲状腺未及肿大。两肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音。心界不大，心率 92 次/分，律齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹平软，肝脾肋下未及，全腹无压痛、反跳痛。肝肾区无叩痛，无移动性浊音。四肢肌力正常，足背动脉搏动存在，生理反射存在，病理反射未引出。
咖啡斑
实验室检查：
血、尿、粪常规正常。碱性磷酸酶961 IU/L↑(正常值：38—121 IU/L)。血尿电解质正常。
表1：生长激素抑制试验：
注：口服葡萄糖后，该患者血清GH未被抑制到较低水平。
PTH 43.90pg/ml（9.0—55.0）
甲功全套正常；PRL：13.80ng/ml；ACTH 27.10pg/ml
辅助检查：
视野检查：右眼视野受损，左眼视野正常。
影像学检查：
胸片：除第1肋外，余所见肋骨前端膨大变宽，骨密度稍增高，符合Albright病改变。
垂体MRI：颅骨改变符合Albright病改变，累及垂体。
临床诊断：
McCune-Albright综合征合并肢端肥大症
诊治经过
患者入院后行各项常规检查，留取外周血样本，对于病变的骨组织、皮肤组织分别进行活检以进一步行遗传学检查。针对左侧胸腔积液于抽胸水，行胸腔镜下胸膜活检留取胸膜组织样本。后行胸膜粘连术后，胸水未再增加。因患者生长激素抑制试验未被抑制，结合垂体MRI检查肢端肥大症诊断明确。出院后暂给予每天溴隐停2.5mg口服。同时定期随访生长激素水平和垂体MRI。患者出院后一年间随访数次随机GH水平均明显高于正常，一年后复查垂体MRI垂体瘤较前无明显变化。因患者颅骨明显增厚，同时存在多发性骨纤维结构不良，无法行垂体瘤手术治疗。故建议患者在条件许可的情况下行长效生长抑素注射治疗。
诊断依据：
1、患者存在多发性骨纤维结构不良、咖啡牛奶斑，符合McCune-Albright综合征的临床表现。
2、患者影像学检查示多部位骨骼呈膨胀性溶骨性改变，符合McCune-Albright综合征骨骼病变特征。
3、患者12岁时即出现面容宽大，双颧部突出，鼻增宽，头围增大，口唇增厚、手足肥厚等肢端肥大症表现。垂体MRI可见有垂体瘤的表现。生长激素抑制试验生长激素不能被抑制。随机多次GH水平均明显高于正常。符合肢端肥大症。
基因诊断：
该患者外周血和骨组织中均存在GNAS1基因第8号外显子突变，第201位密码子从CGT→TGT，其所编码的精氨酸被半胱氨酸取代，为一错义突变。该突变为杂合型。患者的皮肤组织和胸膜组织中未发现此突变存在。（基因图谱略）
讨论：
McCune-Albright综合征是以多发性骨纤维结构不良（FD）、咖啡牛奶斑和内分泌功能亢进三联征为特征的散发性综合征。内分泌功能异常可以是性早熟、甲亢、库欣、甲旁亢、高泌乳素血症、生长激素分泌过多、低磷酸盐性佝偻病以及下丘脑低促性腺激素性性发育不全。符合三联征中的两条方可诊断为MAS。从该患者的临床资料看，其存在多发性FD、咖啡牛奶斑，以及面容宽大、手足肥厚等肢端肥大症的表现，GH水平升高，因此临床诊断其为McCune-Albright综合征。
大约98%的MAS患者有单发或多发的骨纤维结构不良病灶,多累及颅面骨和长骨，可表现为局部疼痛、进行性畸形和病理性骨折。有时骨骼增殖可造成局部压迫症状，如颅骨病灶压迫神经造成失明、失聪，压迫垂体造成内分泌功能障碍。影像学上病变呈膨胀性溶骨性改变，为磨砂玻璃状。该患者影像学检查示多部位骨骼病变累及。
MAS最常见的骨外累及是皮肤病变，即“牛奶咖啡斑”，多位于骨骼病变同侧且以中线为界。为一处或多处点片状大小不等的深黄色或黄棕色皮斑，边界不规则，有时呈齿状，组织结构与正常皮肤相似。该患者查体可见口唇、面颊黏膜及左颈部、胸背部、双下肢多处皮肤斑片状色素沉着。
内分泌疾病在MAS中也很常见，且以自主分泌和激素生成组织的功能亢进为特征，血清促分泌激素的水平正常或降低。其中最常见的内分泌疾病是性早熟。性早熟在患有MAS的女孩中经常是最早的临床表现，其特征性表现为9岁前的女孩乳房发育和(或)阴道流血。而性早熟在患有MAS的男孩则很少见。该男性患者也未曾发现有性早熟迹象。
生长激素过多在MAS患者中也较常见，不少病人有肢端肥大症的表现。在生化表现上，伴发生长激素分泌过多的MAS患者和散发性生长激素瘤患者没有明显区别；然而，在生长激素分泌过多的MAS患者中，只有65%的患者有垂体瘤的影像学证据，比起散发性肢端肥大症99%的检出率要低得多。且MAS患者发生肢端肥大症的年龄较散发性患者要小。从该患者的临床资料看，12岁时即出现肢端肥大症表现。目前的垂体MRI可见有垂体瘤的表现。生长激素抑制试验生长激素不能被抑制，该患者垂体生长激素瘤的诊断成立。考虑到该患者骨骼病变累及较广泛，颅骨明显增厚，难以施行垂体瘤摘除术，故治疗上考虑使用长效生长抑素。对于肢端肥大症的治疗外科手术的作用在于切除肿瘤,明显和迅速地缩小肿瘤体积,所以手术切除垂体生长激素腺瘤仍然是治疗肢端肥大症的首选治疗方法。且经蝶窦手术切除垂体腺瘤对肢端肥大症患者安全有效。同时药物治疗在肢端肥大症各治疗阶段越来越受到重视，生长抑素类似物是首选药物。生长抑素类似物对于出现明显并发症,严重代谢紊乱,不适于手术或恐惧手术治疗的患者可作为一线治疗。对于术前辅助治疗可以缩小肿瘤体积,改善患者全身状况,提高手术疗效。术后经血GH水平监测,病情仍然未控制的患者可作为辅助治疗。放疗后血GH水平降低缓慢,在此期间,生长抑素类似物可以作为过渡治疗控制病情。其中长效生长抑素类似物——醋酸奥曲肽微球是目前国际和国内最主要的长期治疗药物。垂体放疗通常不作为首选治疗方案,常用于术后残留肿瘤的辅助治疗。对于MAS患者，如其骨骼病变影响较为广泛且严重，常使外科手术难以施行，故如何早期发现及尽早诊断生长激素过多情况应在临床工作中得到更多的重视。
除内分泌疾病外，MAS患者还可因突变累及外周血白细胞、肝脏、心脏、胸腺和胃肠道，而出现相应的临床症状，如黄疸、肝炎、心律失常、肠息肉等。该患者被意外发现存在左侧胸腔积液, 且抗结核和抗炎治疗效果均不理想，这是否也和MAS有关还有待进一步证实。
McCune-Albright综合征属体细胞基因突变病，经典的突变是位于20号染色体长臂的Gsα基因第8外显子的第201位密码子发生错义点突变。突变导致第201位的精氨酸被组氨酸或半胱氨酸取代，也有极少数精氨酸被丝氨酸、甘氨酸或亮氨酸替代的报道，从而抑制了Gsα的GTP酶活性，导致腺苷酸环化酶（AC）活性增强和细胞内cAMP水平的升高，引发相应的病理学效应。本研究对该临床诊断为MAS患者的多种病变组织进行了突变检测，结果在其外周血和骨组织的DNA样本中发现了经典的Arg201Cys突变。外周血存在突变，提示突变发生的时间较早，因为血细胞最早是在胚胎卵黄囊壁的血岛生成的，而后形成的组织都可能受累，因而临床表现常呈现多样性。
参考文献：
1 Bhansali A, Sharma BS, Sreenivasulu P, et al. Acromegaly with fibrous dysplasia: McCune-Albright Syndrome — clinical studies in 3 cases and brief review of literature. Endocr J. 2003,50:793-799.
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5 Weinstein LS, Shenker A, Gejman PV, Marino MJ, Friedman E, Spiegel AM .Activating mutations of the stimulatoryGprotein in the McCune-Albright syndrome. N Engl J Med .1991,325:1688–1695.
鄞州区骨质疏松防治临床指导中心
宁波市第六医院骨质疏松诊疗中心
编辑：王娜
责编：王娜
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